Контрактное производство

11. Корректирующие мероприятия в случае обнаружения микроорганизмов.

Обнаружение микробиологической контаминации почти всегда свиде­тельствует о том, что в системе мер по обеспечению качества есть какие-либо недостатки или нарушения.

Необходимо полностью отделить загрязненные продукты от незагрязнен­ных. Продукты можно допускать к реализации только в том случае, если их микробиологическая безопасность подтверждена всеми необходимыми ка­чественными и количественными анализами.

Важнее всего выявить первопричину контаминации и применить меры по уничтожению этой первопричины. В случае обнаружения микроорганизмов рекомендуется пересмотреть принятую систему контроля качества и, при не­обходимости, переработать её в соответствии с требуемым уровнем гигиены. В дополнение к этому экстренному типу проверок есть и регулярные провер­ки системы контроля качества, сочетающиеся со статистической оценкой ре­зультатов анализов.

11.1. Основные требования, официальные уровни чистоты и соб­ственные критерии оценки.

Косметические продукты не должны причинять вреда здоровью потреби­телей, и их микробиологическое качество должно оставаться на требуемом уровне. Это правило должно выполняться вплоть до того момента, пока по­требитель полностью не использует косметический продукт (см. также тре­бования, указанные в «Период хранения после открытия» 04/ENTR/COS/28 Revise)

Микробиологическая безопасность готовой продукции гарантируется в том случае, если выполняются следующие требования, сформулированные Научным комитетом по защите потребителей ЕС (SCCS, бывшим SCCP):

• Для детской косметики и косметики для глаз

- Общее количество жизнеспособных аэробных микроорганизмов (ОКЖАМ) < 100 КОЕ/г или мл

- Конкретные микроорганизмы {Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Candida albicans) не обнаруживаются в 0,5 г продукта

•Для прочей косметики:

- Общее количество жизнеспособных аэробных микроорганизмов (ОКЖАМ) < 1000 КОЕ/г или мл

- Конкретные микроорганизмы (Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Candida albicans) не обнаруживаются в 0,1 г продукта.

Другие организации приводят такие же уровни микробиологической без­опасности . Под «конкретными микроорганизмами» понимается не четкий пе­речень видов, а группа микроорганизмов, потенциально способных навредить здоровью потребителей. Эта классификация не слишком четкая, она зависит от назначения продукта и разнится в трактовке разных экспертов. В таблице 1 жирным шрифтом выделены микроорганизмы, которые обязательно долж­ны быть включены в список «конкретных микроорганизмов» . Если известно, что с определенным типом продукции связаны некие риски (например, риск нарушения стабильности продукта), то лучше всего включить все ассоцииро­ванные с риском микроорганизмы в группу «конкретных микроорганизмов» и работать над описанием и анализом свойств продукта, уже исходя из этого дополнения. При разработке и использовании уровней микробиологической безопасности необходимо помнить, что все указанные уровни применимы и осмысленны только в рамках действенной и достоверно работающей системы контроля качества. То же самое относится и к статистической обработке дан­ных анализов (см. также 3.1 и 3.2)

Уровни микробиологической безопасности, принятые внутри компании, определяются для каждого конкретного вида микробиологического анализа. Эти уровни, чаще всего, ниже официально рекомендованных: чем ниже уро­вень, тем больше гарантия выполнения официальных требований. Уровни в таблице 1 приведены для примера того, как можно сочетать соображения без­опасности и практические соображения (предел чувствительности обычных методов анализа). Следует выбирать такой метод исследования, чувствитель­ность которого ниже заданного уровня микробиологической безопасности.

11.2. Микробиологические анализы и решения на их основе.

Микробиологические тесты проводят для контроля состояния изготовляе­мой и готовой продукции. Если уровень контаминации превышает заданные показатели, то следует установить причину контаминации. Контаминация мо­жет возникнуть либо из-за неэффективности системы обеспечения качества в целом, либо из-за ошибки, возникшей на какой-то из её стадий.

Для того чтобы понять, что делать с загрязнённым косметическим сред­ством, необходимо провести анализ неисправностей. После анализа необхо­димо выделить проблемные участки системы (производственные системы, меры, процедуры) и корректировать их, чтобы подобные неисправности больше не возникали (требования GMP: концепция КД/ПД (корректирующих действий/предотвращающих действий)).

Если результаты микробиологических проверок не соответствуют нормам, необходимо выявить и справить ошибки в системе обеспечения качества. Если такой продукт выпускается в продажу, несмотря на найденные несоот­ветствия, необходимо доказать его безопасность (провести анализ и оценку рисков). Нужно документировать все принятые меры и решения.

В этом разделе подробно рассмотрено, какие решения нужно принимать и какие действия нужно осуществлять после получения результатов анализов.

На диаграмме изображены основные способы микробиологического ана­лиза и показано, какие решения необходимо принимать после получения результатов анализов и какие действия нужно производить. Диаграмма опи­рается на анализ готовой продукции. Микробиологическая чистота продук­тов на временном хранении, обычно определяется с помощью значительно меньшего числа анализов (обычно подсчитывается только общее число). Как показано в диаграмме, многие продукты расфасовываются без проверки на наличие конкретных микроорганизмов. Проверка микробиологического ка­чества сырья проводится той же процедурой, но критерии оценки качества могут сильно варьироваться. У разных видов сырья разнятся и показатели микробиологической чистоты. Сырьё с общим числом микроорганизмов бо­лее 103 КОЕ/г нельзя использовать для производства косметики, даже если необходимо его малое количество.

11.2.1. Реакция на конкретную ситуацию

Число колониеобразующих единиц (КОЕ/г) определяется на основе репре­зентативной пробы; при необходимости проводится исследование на нали­чие конкретных микроорганизмов (дальнейшая информация о «конкретных микроорганизмах» приведена в комментариях в части 1).

(A) Если количество колоний ниже уровня микробиологической безопасности, продукт разрешают к продаже.

(Б) Если общее число жизнеспособных микроорганизмов превышает за­данный предел, или если в пробе выявлено наличие конкретных микроорга­низмов, продукт помещают в специальное хранилище. Дальше нужно выби­рать одну из двух стратегий (В или Г)

(B) Если ОКЖАМ ниже официальных уровней безопасности, и если в пробе не обнаружено конкретных микроорганизмов, следует провести повторный анализ той же пробы: для подтверждения полученного результата и для того, чтобы убедиться, что консерванты эффективно справляются с бактериями и уменьшают ОКЖАМ до безопасного уровня. В то же время отбирают и анализируют дополнительные пробы.

(В1) Если повторный анализ пробы показал, что общее число микроорга­низмов стало меньше уровня микробиологической безопасности, продукт может быть разрешен к продаже.

(В2) Если число микроорганизмов не изменилось (в случае, когда эффект действия консервантов долго проявляется, или когда образец содержит эндо­споры, которые довольно трудно уничтожить), продукт следует поместить на хранение (например, на 2 недели) и продолжать мониторинг его микробио­логического состояния. Если число микроорганизмов все ещё не будет пре­вышать официально допустимый уровень (то есть если микроорганизмы не размножатся) или понизится, продукт может быть разрешен к продаже.

При исследовании динамики изменения числа микроорганизмов всегда нужно следить за правдоподобием и достоверностью получаемых результа­тов, поскольку статистические отклонения могут сильно повлиять на резуль­тат. Любое решение относительно дальнейшей судьбы продукта должно быть документально подтверждено. Например, вывод относительно динамики раз­множения микроорганизмов должен быть подтвержден результатами теста с нагрузкой. Если есть подозрение в выборочной устойчивости продукта, мож­но дополнительно провести тесты с бактериальным заражением продукта, ис­пользуя определённые виды микроорганизмов.

(ВЗ) Если общее число жизнеспособных организмов вырастает, это сви­детельствует об их размножении. Поэтому такой продукт нельзя выпускать в продажу.

(Г) Если общее число превышает официальные уровни безопасности и/ или если в пробе выявлено присутствие конкретных видов микроорганизмов, необходимо провести повторное исследование и отобрать дополнительные пробы для анализа. Через определённое время (2-4 недели) необходимо про­вести дополнительное исследование проб, чтобы выявить динамику размно­жения микроорганизмов.

(Д) Если повторные исследования не подтверждают первоначальный ре­зультат, и если общее число в дополнительных образцах не превышает за­данных уровней (<10 30="" 2="" o:p="">

Если общее число жизнеспособных микроорганизмов больше порогово­го значения, принятого внутри компании, но меньше официального уровня микробиологической безопасности <1000 100="" o:p="">

(Е). Если количество микроорганизмов в повторно исследованных и допол­нительно отобранных пробах по-прежнему превышает официальные уровни микробиологической безопасности, в пробах обнаружены конкретные виды микроорганизмов или микроорганизмы продолжают размножаться, данный продукт продавать нельзя.

В ситуациях В2, ВЗ, Г, Д и Е необходимо установить причину контаминации и устранить её, исправив соответствующие производственные системы или стадии.

11.3. Основные принципы и способы валидации данных.

11.3.1. График отбора проб и репрезентативные пробы.

Осмысленные результаты исследования можно получить только при ис­пользовании представительной пробы. Однако требование это не всегда вы­полняется. Соответственно, результаты исследования партии сырья могут быть не вполне достоверными. В такой ситуации достоверную информацию о продукте и об его безопасности можно получить только за счет долговремен­ных наблюдений в сочетании с информацией о «системе в целом» . При этом следует уделить внимание двум соображениям:

Вес пробы (от 0,1 до 1 г) бесконечно мал по сравнению с весом партии, который обычно составляет порядка нескольких тонн (от 1 до Ют). Следова­тельно, отбираемая проба в 106-108 раз меньше исследуемой партии.

Одна проба может быть представительной только в том случае, если ис­следуемый объект гомогенен (в плане распределения микроорганизмов). Нефасованная продукция гомогенна сразу после смешивания или гомогени­зации. Но как только продукт помещают в контейнеры для хранения, гомоген­ность пропадает, так как используемые приспособления (насосы, гибкие под­водки, трубы) увеличивают риск неравномерной контаминации. То же самое происходит и после розлива.

О статистических особенностях распределения микроорганизмов в иссле­дуемых объектах - это отдельная тема исследования. Обратите внимание: если микроорганизмы не могут быть гомогенно распределены в исследуемом объ­екте, необходимо отбирать несколько разовых проб. Эти пробы можно объ­единить в общую среднюю пробу. При проверке готовых изделий среднюю пробу составляют из разовых проб, отобранных из разных упаковок (напри­мер, из тех, которые были обработаны в начале, в середине и в конце розлива одной партии, или в начале, в середине и в конце рабочего дня). Средние про­бы анализируются точно так же, как и разовые пробы, и результаты анализа трактуются стандартным образом. Если же анализ средних проб на контами­нацию дал положительный результат, рекомендуется в дальнейшем анализи­ровать разовые пробы и отобрать больше дополнительных проб.

11.3.2. Подтверждение данных микробиологических исследований.

Положительные результаты микробиологических исследований необхо­димо подтверждать. В частности, подтвердить или опровергнуть полученный результат позволяет повторное исследование той же самой пробы: если при проведении первого анализа была допущена ошибка, повторный анализ её выявит. При этом не стоит обязательно ожидать от повторного исследования отрицательных результатов и относиться к любому положительному результа­ту как к «аномалии»!

При проверке нефасованной продукции микроорганизмы могут попасть в пробы в процессе их отбора или транспортировки. Следовательно, для про­верки нужно отобрать ещё одну пробу из нерасфасованной массы.

При проверке готовой продукции дополнительные пробы отбирают для увеличения статистической базы. Смешанная проба (0,1-1 г), отбираемая при проверке качества розлива из разных упаковок (например, из тех, которые были обработаны в начале, в середине и в конце розлива одной партии), представляет собой лишь крошечную часть общей массы продукции, которая обычно составляет от 1 до 10 тонн.

Количество дополнительных проб зависит от характеристик и времени розлива, а также от результатов первичного микробиологического анализа. В любом случае, объём дополнительных проб должен, по меньшей мере, в 3 раза превышать стандартный объём пробы. В зависимости от результата пер­вичного анализа и от типа обнаруженных микроорганизмов дополнительное исследование (в особенности, если оно проводится для оценки распределе­ния микроорганизмов) может быть сведено только к определению специфи­ческого вида микроорганизмов.

11.3.3. Дополнительные химические, физические и сенсорные способы анализа.

Если положительный результат микробиологических исследований был подтвержден, следует определить химический состав и важные физические характеристики продукта (если они не определяются по умолчанию). По­скольку в составе косметических продуктов всегда есть консерванты, наличие микроорганизмов в составе продукта может свидетельствовать об изменении его химических или физических характеристик. В таком случае рекомендуется не только проверить исходные параметры продукта и протоколы взвешива­ния ингредиентов, но и дополнительно исследовать ряд физико-химических показателей. В первую очередь это касается концентрации стабилизаторов (консервантов, дезодорирующих добавок и т.д.) и значения рН. Эти показатели нужно регулярно фиксировать при анализе каждой партии.

Стадия производственного процесса, на которой определяются эти пока­затели (до начала розлива и фасовки, или после того, как получена готовая продукция) зависит от организационных особенностей процесса и от затрат на обеспечение качества. Последние зависят от частоты отклонений (частоты появления отказов). Если отклонения возникают сравнительно редко, лучше проводить полный комплекс проверок после окончания производственного процесса, чтобы не нарушать его течение. Затраты, связанные с отклонения­ми, в данном случае будут меньше, чем затраты, связанные с задержкой произ­водственного процесса. Если же отклонения от стандарта качества возникают часто и уже на стадии нерасфасованной продукции, дешевле будет провести полный комплекс проверок до начала фасовки. В этом случае особенно важно помнить, что все принимаемые меры должны формировать единую систему обеспечения качества продукции, поскольку затраты на обеспечение каче­ства являются важным параметром этой системы.

11.3.4. Определение масштабов повреждения, выявление

повреждённых частей (нефасованная, готовая продукция)

Если положительный результат микробиологических исследований был подтвержден, все повреждённые и потенциально повреждённые партии должны быть специально отмечены.

Косметическая продукция производится партиями, и каждой партии обыч­но присваивается индивидуальный номер. Считается, что физико-химические характеристики внутри одной партии одинаковы. Если несколько партий про­изводятся одна сразу за другой, без промежуточной очистки и дезинфекции производственной системы, то с микробиологической точки зрения эти пар­тии объединяются в одну. То же самое относится и к процессу фасовки.

Если отобранные из партии пробы соответствуют заданным физико-хи­мическим характеристикам продукта, их проверяют на микробиологическую чистоту. Если результаты микробиологического исследования оказываются положительными (превышен уровень микробиологической безопасности или обнаружены конкретные виды микроорганизмов), следует отобрать до­полнительные пробы и с их помощью локализовать границы контаминации. Если обнаруженные микроорганизмы продолжают размножаться, следует проявлять особую осторожность.

Особый подход требуется к непрерывному производству. В этом случае разделение между партиями осуществляется в зависимости от обстоятельств; например, основываясь на разных партиях сырья. Частота отбора проб также подбирается в зависимости от этих обстоятельств.

 11.3.5. Обращайте внимание на динамику изменения численности микроорганизмов.

 Продукты на водной основе особенно восприимчивы к загрязнению ми­кроорганизмами в процессе использования, поэтому в их составе обязательно должны быть консерванты. При оценке безопасности продукции рекоменду­ется проводить все требуемые проверки (в частности, оценку эффективности консервантов), которые позволят доказать эффективность работы системы консервантов . Производитель должен разработать инструкцию по осущест­влению и интерпретации результатов оценки эффективности консервантов.

В продуктах на водной основе с эффективной системой консервантов микроорганизмы должны погибать, и кривая гибели должна зависеть от вре­мени. Этот принцип учтен при составлении приведенной выше диаграммы, в которой расписана последовательность проведения анализов и принятия решений.

Обычно уровень контаминации со временем уменьшается. Исключения возникают, например, в случае, если в продукт попали спорообразующие бак­терии: консерванты практически не могут уничтожить эндоспоры. Поэтому спорообразующие микроорганизмы могут довольно долго оставаться в со­ставе продукта. Нарушения в системе консервантов могут привести к размно­жению микроорганизмов. Продукты, в которых микроорганизмы размножа­ются, нельзя выпускать на рынок.

11.4. Анализ первопричин и меры по обеспечению качества

Прежде чем обсуждать индивидуальные меры защиты, применяемые в случае положительного результата микробиологических исследований, необ­ходимо повторить все основные принципы производства косметической про­дукции. В приведённых ниже пунктах примерно обрисованы границы прини­маемых мер:

- Для производства подбираются как можно менее загрязнённые сырьё и упаковка, но они не стерильны

- Производственное оборудование моется и дезинфицируется, но не сте­рилизуется

- Продукты производятся не стерильно (например, при взвешивании, при добавлении сырья и т.д. происходит контакт продукта с воздухом в производ­ственном помещении).

- В производственном процессе нет ни одной стадии, гарантирующей пол­ное уничтожение микроорганизмов (как, например, в пищевой промышлен­ности, при стерилизации упаковки).

- Консерванты обеспечивают стабильность продукта в течение всего вре­мени его использования. Это подтверждается проверками эффективности консервантов, проводимыми на стадии разработки продукта. Консерванты обеспечивают некую степень устойчивости к микробиологическим загрязни­телям, но «абсолютную» микробиологическую устойчивость они гарантируют лишь изредка (например, если в составе средства нет воды, или если концен­трация этилового спирта превышает 20%).

- Микробиологический мониторинг (контроль производственного про­цесса и состояния готовой продукции) представляет собой сеть с определён­ным размером ячейки: всегда есть риск того, что какой-либо дефект мог быть пропущен.

С учетом перечисленных пунктов можно сделать вывод: при производстве косметических средств поддерживать высокий уровень гигиены можно толь­ко за счет тщательного мониторинга каждого этапа и участка производства.

В случае обнаружения контаминации необходимо провести тщательный анализ первопричин. Первопричину необходимо искать даже в том случае, если количество микроорганизмов уменьшится под действием консервантов и станет ниже уровня микробиологической безопасности. Контаминация поч­ти всегда указывает на недостатки в производственном процессе. В некоторых случаях, впрочем, контаминация может быть вызвана недостатком консерван­тов, и в таком случае состав продукта должен быть соответствующе изменен, а продукт подвергнут повторной оценке безопасности.

О ключевых зонах и важных параметрах анализа первопричин подробнее рассказано в других главах этого пособия. После проведения анализа необхо­димо соответствующим образом корректировать системы обеспечения каче­ства и безопасности. Наиболее важные аспекты перечислены ниже.

 11.4.1. Источники и причины контаминации

 У любой контаминации всегда есть источник. Если причиной контаминации стало загрязнённое микроорганизмами сырьё, следует задаться вопросом: почему эта контаминация не была выявлена на ранних стадиях? Если постав­ляемое сырьё не удовлетворяет стандартам качества, следует искать другого поставщика сырья или проводить противомикробную обработку сырья.

 Если источник контаминации - производственное оборудование, следует проанализировать конструкцию и режим технического обслуживания обору­дования. Кроме того, необходимо учесть способы очистки и дезинфекции, а также регулярность и правильность их выполнения. Если контаминация воз­никает из-за контейнеров для хранения и перевозки, необходимо проверить их санитарно-гигиеническое состояние и, при необходимости, применить меры по повышению уровня гигиены. В качестве альтернативы стоит рассмо­треть возможность разработки нового способа хранения.

 11.4.2. Размножение микроорганизмов в составе продукта

Размножающиеся микроорганизмы свидетельствуют о недостаточной эф­фективности консервантов (по крайней мере, по отношению к данному типу микроорганизмов).

 Если специально подобранные мероприятия не могут защитить продукт от загрязнения данным типом микроорганизмов, необходимо усилить эффек­тивность консервантов. Усилить эффективность можно не только за счет уве­личения концентрации, но и за счет роста «биодоступности» (например, вли­яния на производственный процесс). Необходимо принять в расчет данные о контаминации во время использования продукта (сообщения о контамина­ции чаще всего поступают от потребителей в форме жалоб) и усилить эффек­тивность консервантов сообразно риску контаминации.

 Если при анализе первопричин контаминации выясняется, что недостатки консервантов не могут быть выявлены с помощью стандартных методов про­верки (оценки антимикробной активности консервантов), необходимо пере­смотреть и исправить используемые методы и критерии оценки.

 Согласно рекомендациям CTFA, при выборе штаммов микроорганизмов для оценки эффективности консервантов следует отдавать предпочтение тем видам, которые были выявлены в ходе разбора проблемных ситуаций на про­изводстве.

 Рекомендуется учитывать вариации параметров, влияющих на эффектив­ность консервантов (например, показателя рН, концентрации консервантов), и, при необходимости, проводить оценку эффективности консервантов в са­мых неблагоприятных условиях.

 Показатель рН многих продуктов меняется при хранении, и для проверки эффективности консервантов нужно выбирать состав с самым неблагоприят­ным показателем рН. В качестве примера можно привести поведение органи­ческих кислот (сорбиновой, бензойной) в средах с разной кислотностью. Эти консерванты активны до тех пор, пока молекулы кислот не диссоциировали. Соотношение между диссоциированными и недиссоциированными формами молекул в растворе зависит от показателя рН раствора: чем больше рН, тем меньше в смеси активных, недиссоциированных молекул.

 Перечисленные аспекты приведены в качестве примера для ориентиров­ки; они показывают, в каких направлениях необходимо действовать. В каждом конкретном случае лучше обратиться к специальной литературе или прибег­нуть к помощи эксперта.

Список литературы

 Balles J. & Beckmann G.: Euro CosTetics, 9 (1998) 34-41 Baumgart J.: Zbl. Hyg., 199 (2-4) (1996) 366-375 Brannan D.K., Fille J.C.: Appl. Env. Microbiol., 53 (8) (1987) 1827-1832 Colipa: Guidelines on microbial quality management (MQM) (1997) Corbett R.: Parfumerie und Kosmetik, 73,1 (1992) 28-33

 CosmeticToiletry and Fragrance Association (CTFA),MicrobiologyGuidelines,(2007). Cosmetics - Good Manufacturing Practices (GMP) - Guidelines

 on Good Manufacturing Practices: ISO 22716:2007 Council Directive of 27 July 1976 on the approximation of the laws

 of the Member States relating to cosmetic products (76/768/EEC)

 Council Directive: Official Journal of the European Community - "Directive on the hygiene

 of foodstuffs" 93/43EEC Council of Europe: Guidelines for good manufacturing practice

 of cosmetic products (GMPC) (1995) CTFA: Microbiology Guidelines, 2007

 CTFA Determination of preservation adequacy of cosmetic formulations, In:

 CTFA Technical guidelines (1993) CTPA: MQM - Microbial quality management, CTPA limits and guidelines (1990) EDI: EDI Ordinance on hygiene and microbiological requirements

 for foodstuffs, commodities, facilities, installations and personnel of 26.6.1995 EG: Council Directive 93/35/EEC of 14 June 1993 amending for the sixth

 time Directive 761768/EEC on the approximation of the laws of the Member States relating to cosmetic Products EG: Directive 93/43/EEC of 14.6.1993 on food hygiene Eifler R.: SOFW Journal, 120 (8) (1994) 441 -443 Eigener U.: Application of a microbiological quality management

(MQM) for cosmetics. SOFW Journal!, 131,6 (2005) 2-11 Eigener U.: Mikrobielle Kontamination von Kosmetika.

In: H. Brill (Publisher), Mikrobielle Eigener U.: Parfumerie und Kosmetik, 80,6 (1999) 41-45 Enigl Cm An enrichment procedure for recovering microorganism

 for cosmetic products, 1993, cited in: U. Eigener, Parfumerie und Kosmetik,

 80,6(1999)41-45 Europaisches Pharmakopoe (Nachtrag 2001): 5.1.3. Prufung

 auf ausreichende Konservierung

 European Pharmacopoeia, 5th edition (2005),

 Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart. European Standard EN 29000 series: Guides to good hygiene practice (GMPC) Farrington J.K., Martz E.L., et all: Appl. Env. Microbiol., 60 (12) (1994) 4553-4558 FDA: Guide to inspections of microbial pharmaceutical laboratories,

 1990 cited in:The microbiological update 6/1994 German Cosmetic, Toiletry, Perfumery and Detergent Association:

Kosmetik GMP, Checkliste zur Selbstbewertung, Frankfurt am Main (1997) Heeschen W., Meyer H., Zschaler R.: Handbuch

 Lebensmittelhygiene (Loseblattsammlung), Behr's Verlag, Version October 2005 Heinzel M.: Parfuierie & KosTetik, 80 (6) (1999) 26-30 Heinzel M.: HACCP als Instrument zur Qualitatssicherung in der Kosmetik,

 Parf. und Kosm., 79 (1998) 8-13 IKW: Kosmetik-GMP/ Comments (April 2009). Industrial Hygiene in the Cosmetic Sector. Verlag fur chemische

 industrie H. Ziolkovsky GmbH,Augsburg,2010 Jarvis В.: Statistical aspects of the microbiological analysis of foods,

 Progress in industrial microbiology, vol. 21, Elsevier (1989). Materialzerstbrung und Materialschutz. Gustav Fischer Verlag, Jena/Stuttgart 1995 Robert Koch Institute recommendation: Anforderungen an die Hygiene bei der Reinigung und Desinfektion von Flachen, HygMed, 29,3 (2004) SCF:Opinion on principles for the development of risk assessment of microbiological hazards under the Hygiene of Foodstuffs Directive 93/43/EEC (Annex to document XXIV/12/97: CS/FMH/CRIT/2-FINAL v. 13.6.1997) Singh-Verma: Parfumerie und Kosmetik, 68, 7 (1987) 414-421 SCCP: The SCCP's notes of guidance for the testing of cosmetic ingredients and their safety evaluation - 6-4 Guidelines on microbial quality of the finished cosmetic product (6th revision/19 Dec. 2006). United States Pharmacopeia: USP 27.51,

 Antimicrobial preservative effectiveness (2002) USP 28, United States Pharmacopeia (2004) VAH list of disinfectants, version: 1.1.2008 WallhauBer К. H.: Praxis der Sterilisation, Desinfektion,

 Konservierung, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1996) Wirth F., Leistner L. und Rodel W.: Richtwerte der Fleischtechnologie

 Deutscher Fachbuchverlag, F/M (1990) Zschaler R.: Mikrobiologische Qualitat kosmetischer Mittel,

 Behr's Seminar, Koln (1991) МУ 42-51 -14-93. Методические указания.

 Контроль микробной контаминации рук персонала

 МУ 42-51-15-93. Методические указания.

 Контроль микробной контаминации технологической одежды МУК 4.2.734-99. Методические указания.

 Микробиологический мониторинг производственной среды. ОСТ 42-510-98. Стандарт отрасли. Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP) СанПиН 1.2.681-97 Гигиенические требования к производству и безопасность парфюмерно-косметической продукции СанПиН 2.1.4.1074-01. Питьевая вода. Гигиенические требования к качеству воды централизованных систем питьевого водоснабжения.

 Контроль качества Технический регламент Таможенного союза TP ТС 009/2011

 "О безопасности парфюмерно-косметической продукции"